Thời thuộc Minh Vị Xuyên có tên là châu Bình Nguyên. Thời nhà Lê sơ là châu Bình Nguyên phủ Yên Bình (phủ đặt từ năm Quang Thuận) thừa tuyên (xứ) Tuyên Quang (trước đó, đầu thời Lê sơ, thuộc Tây đạo). Sang thời nhà Mạc (thế kỷ 16) đổi thành châu Vị Xuyên (chữ Hán: 渭川), thuộc phủ Yên Bình xứ (đầu thời nhà Nguyễn đổi thành trấn) Tuyên Quang. Thời Lê trung hưng, cùng với toàn xứ Tuyên Quang, châu Vị Xuyên cũng nằm trong địa bàn cát cứ của các đời chúa Bầu. Đến cuối thế kỷ 17, chúa Bầu cuối là Vũ Công Tuấn chạy sang nhà Thanh giao nộp 3 động Ngưu Dương, Hồ Điệp, Phổ Viên ở phần phía bắc của châu Vị Xuyên cho Trung Quốc. Đến năm 1728, triều đình Lê-Trịnh đòi lại vùng đất Tụ Long trả về thuộc châu Vị Xuyên, đồng thời cùng nhà Thanh, thống nhất chọn sông Đổ Chú (là một chi lưu của sông Chảy chảy từ trấn Mã Bạch đến châu Thủy Vĩ để làm biên giới và dựng bia mốc giới trên 2 bờ sông này tại phía nam trấn Mã Bạch huyện Mã Quan.

Năm Minh Mạng 14 (1831), lập tỉnh Tuyên Quang từ trấn cùng tên, tách châu Vị Xuyên thành 2 huyện (bỏ châu): hữu ngạn sông Lô (bờ tây sông) là huyện Vĩnh Tuy thuộc phủ Yên Bình (nay là các huyện Hoàng Su Phì, Xím Mần, một phần của thành phố Hà Giang) và tả ngạn sông Lô (bờ đông sông) là huyện Vị Xuyên (cổ xưa) thuộc phủ Tương An (nay là các huyện Vị Xuyên hiện nay, Bắc Quang và một phần của thành phố Hà Giang).

Thời Pháp thuộc, Pháp thành lập tỉnh Hà Giang. Sau khi ký kết các công ước Pháp Thanh các năm 1887 và 1895 phân định biên giới dẫn tới vùng đất tổng Tụ Long và 2 xã Bình Di, Phấn Vũ của tổng Phương Độ thuộc Vị Xuyên Hà Giang bị cắt cho Trung Quốc, Pháp tổ chức lại hành chính tỉnh Hà Giang thành: 2 châu là Bắc Quang (tây nam tỉnh) và Vị Xuyên (vùng trung tâm và đông nam tỉnh), cùng 2 trung tâm hành chính Đồng Văn (đông bắc tỉnh) và Hoàng Su Phì (tây bắc tỉnh). Châu Vị Xuyên thời Pháp thuộc gồm: thị xã (thành phố) Hà Giang (gồm 2 phường), và 4 tổng (gồm 21 xã) (là các tổng: Phương Độ, Phù Linh, Yên Định, Yên Phú).

Sau năm 1975, huyện Vị Xuyên có 25 xã: Đạo Đức, Đường Âm, Giáp Chung, Lạc Nông, Lao Chải, Linh Hồ, Minh Ngọc, Minh Sơn, Minh Tân, Ngọc Minh, Phong Quang, Phú Nam, Phương Độ, Phương Thiện, Phương Tiến, Thanh Đức, Thanh Hương, Thanh Thủy, Thuận Hòa, Thượng Tân, Tùng Bá, Xín Chải, Yên Cường, Yên Định, Yên Phú.

Ngày 14-5-1981, giải thể xã Thanh Hương, địa bàn nhập vào các xã Thanh Đức và Xín Chải.

Ngày 18-11-1983, chuyển xã Cao Bồ thuộc huyện Hoàng Su Phì về huyện Vị Xuyên quản lý; chuyển thị trấn nông trường Việt Lâm và 5 xã: Thượng Sơn, Quảng Ngần, Trung Thành, Bạch Ngọc, Việt Lâm thuộc huyện Bắc Quang về huyện Vị Xuyên quản lý; cùng năm này, tách 10 xã: Phú Nam, Đường Âm, Yên Phú, Yên Cường, Thượng Tân, Giáp Chung, Lạc Nông, Minh Ngọc, Minh Sơn, Yên Định để thành lập huyện Bắc Mê. Huyện Vị Xuyên có 1 thị trấn nông trường Việt Lâm và 20 xã: Bạch Ngọc, Cao Bồ, Đạo Đức, Lao Chải, Linh Hồ, Minh Tân, Ngọc Minh, Phong Quang, Phương Độ, Phương Thiện, Phương Tiến, Quảng Ngần, Thanh Đức, Thanh Thủy, Thuận Hòa, Thượng Sơn, Trung Thành, Tùng Bá, Việt Lâm, Xín Chải.

Năm 1976, Hà Giang sáp nhập với Tuyên Quang thành tỉnh Hà Tuyên, Vị Xuyên trở thành huyện của tỉnh Hà Tuyên, từ 1991, trở lại là huyện của tỉnh Hà Giang.

Ngày 29-8-1994, thành lập thị trấn Vị Xuyên - thị trấn huyện lị huyện Vị Xuyên - trên cơ sở một phần diện tích và dân số của các xã Việt Lâm, Đạo Đức và Bạch Ngọc; thành lập xã Ngọc Linh trên cơ sở một phần diện tích và dân số của các xã Linh Hồ, Bạch Ngọc, Đạo Đức và thị trấn Nông trường Việt Lâm.

Ngày 23-6-2006, 3 xã Kim Thạch, Kim Linh, Phú Linh của thị xã Hà Giang được sáp nhập về huyện Vị Xuyên và 2 xã Phương Độ, Phương Thiện được sáp nhập về thị xã Hà Giang (nay là thành phố Hà Giang). Từ đó, huyện có 2 thị trấn và 22 xã, giữ ổn định cho đến nay.